CEC 2025 | 党一平教授：新型人工生物静脉瓣膜的研发初探

演讲题目：

《新型人工生物静脉瓣膜的研发初探》

单位：

华中科技大学同济医学院附属协和医院

【背景介绍】CVI的临床困境与瓣膜研发的必要性

慢性静脉功能不全（CVI）是血管外科最常见的静脉疾病之一。其定义及临床表现已非常明确：静脉瓣膜功能不全导致静脉反流，进而引起静脉高压，表现为下肢水肿、皮肤营养改变、甚至静脉性溃疡。流行病学数据显示，CVI在全球范围内发病率极高，美国每年的医疗预算中与CVI相关的支出超过30亿美元，国内静脉曲张患者同样在各大中心占据相当比例。

CVI的发病机制可概括为恶性循环：先天性因素（静脉畸形、瓣膜缺如或短小）或后天性因素（静脉高压、血栓、炎症）导致静脉瓣膜受损，引起静脉反流与高压，进一步加重瓣膜损伤。现有治疗手段疗效有限：保守治疗（药物、加压疗法）虽可缓解症状，但依从性差，且未针对病因；瓣膜手术治疗，包括瓣膜成形术、自体或异体带瓣静脉段移植等，面临供源稀缺、保存困难、排斥反应等难题。

经皮人工静脉瓣膜置换因此成为极具吸引力的微创治疗策略。它不仅能直接修复瓣膜功能，还符合当前血管外科微创化的发展趋势，有望为CVI患者带来新的治疗契机。

【研究进展】人工静脉瓣膜的四十年探索

人工静脉瓣膜的研发可追溯至上世纪80年代。Dotter教授首次提出这一理念；1985—1994年间，机械瓣、生物瓣、介入瓣相继出现；1995—2009年，研究热点集中于生物瓣，小肠粘膜下层、脱细胞猪/牛心包、脱细胞心脏瓣膜及脱细胞带瓣静脉段等均被尝试作为瓣叶材料；2010年后，新型瓣膜结构设计（如流量调节器型帆状瓣叶）逐渐涌现，并有瓣膜首次进入大型临床试验阶段。

至今文献报道的人工静脉瓣膜已近20余款。2020年，Ulloa等人设计的VenoValve开展了规模较大的临床试验。然而，仍无任何静脉瓣膜产品成功上市。研发缓慢的核心原因在于：瓣叶材料要求极高——动物实验中，血栓形成和瓣叶增生是导致瓣膜失功的最常见原因；同时，介入输送方式进一步增加了设计难度。

【目前工作】脱细胞鱼鳔的血液相容性评价与修饰

为何选择鱼鳔？

鱼鳔材料与下肢静脉系统具有天然适配性。下肢静脉液压变化大，管腔面积有限，且随体位与运动剧烈波动；鱼鳔材料机械性能优良，厚度薄，与天然静脉瓣叶厚度相近，且具备生物瓣膜潜在的抗血栓形成能力。脱细胞鱼鳔因此被认为具有人工静脉瓣膜研发的潜力。

体外血液相容性评价

两种材料（脱细胞鱼鳔 vs. ePTFE）的溶血率均小于5%，且二者无显著差异。鱼鳔组对内源性凝血有一定程度促进（APTT 39.21±1.64s），但对外源性凝血途径及共同途径无明显影响。

扫描电镜（SEM）定量及LDH释放试验半定量结果显示，鱼鳔组表面黏附血小板数量相对多于ePTFE组。然而，鱼鳔组启动凝血更晚（23.69±1.13s vs. 22.16±0.80s），且总体凝血潜力低于ePTFE，对凝血的激活作用更小。

体内血液相容性评价（兔颈静脉补片模型）

术后1个月及3个月，两组材料血管补片处均保持通畅（通畅率100%），血管直径及血液流速无显著差异。

1个月及3个月取材未发现明显血栓形成。3个月时，鱼鳔表面血小板黏附稍多于ePTFE组；免疫荧光染色显示细胞浸润良好，无明显平滑肌增生。

上述结果表明，脱细胞鱼鳔在血液相容性方面与ePTFE相当，但血小板黏附略多，提示需进一步抗血栓修饰。

未来工作计划：多重交联与抗凝修饰

为提高生物相容性并促进快速内皮化，拟采用HRP/H₂O₂及聚多巴胺多重交联方法，替代传统戊二醛交联。同时，通过肝素/VEGF₁₆₅纳米颗粒及阿司匹林涂层，增强抗凝及抗血小板能力。

体外细胞实验显示，HRP/H₂O₂及聚多巴胺交联的鱼鳔能促进静脉内皮细胞黏附，且细胞毒性低于戊二醛交联鱼鳔。交联后鱼鳔表面内皮细胞生长良好，72小时内皮化程度接近100%。

游离VEGF和肝素/VEGF₁₆₅纳米颗粒均能促进静脉内皮细胞增殖；肝素/VEGF₁₆₅纳米颗粒联合阿司匹林涂层修饰的鱼鳔表面，静脉内皮生长明显优于戊二醛交联组。

戊二醛交联鱼鳔可激活外源性凝血途径，而抗凝修饰后内源性凝血激活被缓解。肝素/VEGF₁₆₅纳米颗粒联合阿司匹林涂层修饰的鱼鳔表面，血小板黏附明显减少，且血小板呈非激活状态。

【总结展望】从材料创新到瓣膜转化

脱细胞鱼鳔在溶血率、凝血激活、体内通畅性等方面均表现出良好的血液相容性，其天然薄层结构与下肢静脉系统高度适配。通过多重交联及抗凝修饰，可进一步降低血小板黏附、促进内皮化，有望克服传统人工静脉瓣膜易血栓、易增生的难题。

下一步工作将聚焦于：优化交联工艺，完成瓣膜构型设计，并在大动物模型中验证其长期功能与安全性。人工静脉瓣膜的临床转化之路虽长，但基于鱼鳔材料的这一方向，正为CVI的微创治疗带来新的希望。